患者***，女，48岁，主因“双下肢无力、麻木1年，加重半月”以“AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病”于年11月15日入院。

病例特点

1.中年女性，急性期病，进展性病程。

2.临床特点：

第一次发作：患者于入院前1年（.12）无诱因出现双足麻木，无其他不适，后逐渐出现双小腿麻木，行走时间长时疲劳明显，并逐渐出现腰部麻木感，伴右下肢无力，不能独立行走，需他人搀扶，伴二便困难，于.3.17日就诊我院，出院诊断“长节段脊髓炎等”，给予甲泼尼龙琥珀酸钠mg激素冲击及营养神经等对症治疗，下肢无力症状缓解，可逐渐独立行走，二便逐渐恢复正常，麻木症状仍存在。

第二次发作：患者于入院前3月（.8）无诱因再次出现双下肢无力、麻木，同时伴有腰部束带感及二便障碍，并逐渐出现双眼视物模糊，就诊我科，完善脑脊液相关抗体化验，出院诊断“AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病”，出院后规律口服“甲泼尼龙片60mg每周减2片及环孢素50mg2次/日”等治疗，肢体无力、麻木症状好转。

第三次发作：患者于入院前半月（.11.1）当激素减量为16mg时自觉双下肢无力、麻木较前加重，右下肢为著，同时伴双足至腰部麻木感加重，伴腰部束带感，二便费力，尚可独立行走，遂就诊。

3.既往史：乳腺瘤术后25年，乳腺增生18年，泪腺炎术后18年，子宫多发肌瘤、腰椎间盘突出及缺铁性贫血病史1年。否认药物过敏史。

4.个人史及家族史：工人，否认吸烟、饮酒等不良嗜好，否认毒物接触史；家族史无特殊，1子，体健，兄妹3人，体健，否认遗传病病史。

5.入院查体：Bp：/80mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及干湿性啰音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。神经系统查体：神清，语利，高级皮层功能粗测正常。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，双侧咀嚼对称有力。双侧额纹、面纹对称，闭目及示齿有力。双耳粗测听力可。双侧软腭上抬有力，双侧咽反射存在。双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中。四肢肌容积正常，四肢肌张力正常，双侧上肢肌力5级，右下肢肌力4-级，左下肢肌力5-级，双侧指鼻试验稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，双侧T4以下针刺觉减退，双侧膝关节以下深感觉障碍。四肢腱反射活跃，双侧巴氏征阳性，颈软，脑膜刺激征阴性。

6.辅助检查：

头颅MRI（-3-22）：左额顶室旁可见多发斑片状长T2信号影，FLAIR呈高信号。

颈椎+增强MRI（-3-9）：C2-3-4-5椎间盘轻度膨出：C3-T4椎体水平脊髓增粗、信号异常：长节段脊髓炎？注药后，颈髓病灶内见斑片状轻度强化高信号，边缘模糊。

胸椎+增强MRI（-3-13）：胸段脊髓异常信号：胸1-12脊髓肿胀，其内可见斑片状稍长T1稍长T2信号，边界欠清，增强扫描后可见散在斑片状中等强化。

腰椎MRI（-3-2）：腰椎退行性改变，腰椎间盘变性，腰4-5、腰5-骶1椎间盘变性并突出。

脑脊液化验（-3-10）：压力：mmH2O

脑脊液常规：外观（无色清），脑脊液潘氏试验（阴性）、脑脊液细胞总数（36/uL）、脑脊液白细胞数（36/uL）、脑脊液单核细胞（%）。

24小时鞘内IgG合成率：鞘内IgG合成率（31.37）、血清白蛋白（44.8mg/ml）、脑脊液IgG（0.07mg/ml），偏高。

脑脊液生化：脑脊液蛋白（70.63mg/dl），偏高。

脑脊液蛋白电泳：脑脊液IgG寡克隆区带（（阳性（+））、脑脊液特异IgG寡克隆区带（（阳性（+））

脑脊液AQP-4-Ab、NMO-IgG；血液AQP-4-Ab、NMO-IgG：阴性。

脑脊液细胞学：0.5ml收集白细胞总数，偏高。淋巴细胞比例90%；单核细胞比例10%；余阴性。

入院后相关化验：

血常规及生化（-11-14）大致正常

血沉（-11-14）：1mm/h

免疫全套、肿瘤标记物、甲状腺功能（-11-14）未见异常。

眼科会诊：双眼视力：0.3右0.12左眼压：14mmHg右14mmHg左

双眼视敏度下降，OCT回报：双眼视神经纤维层及神经节细胞层变薄。

眼科诊断：双眼视神经萎缩。

下图为患者头颅MRI（-3-22）

颈椎+增强MRI（-3-9）

主要诊断：AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病

1.定位诊断：颈胸髓（C3-T11椎体水平，髓内，横贯性）

患者双下肢肌力减弱，查体可见四肢腱反射活跃，双侧病例征阳性，存在上运动神经元损伤，考虑双侧皮质脊髓束受累。患者双侧胸部以下感觉障碍，查体可见双侧T4以下针刺痛觉减退，考虑累及双侧脊髓丘脑束。双侧膝关节以下深感觉障碍，考虑脊髓后索受累。患者存在二便障碍，考虑自主神经受累或腰骶髓受累。结合患者颈、胸椎MRI可见C3-T11椎体水平脊髓异常信号，故纵定位于颈胸髓，C3-T11水平。依据患者感觉、运动及自主神经受累较完全，结合影像学，故考虑横贯性损害。

左额顶室旁：依据影像学定位。

2.定性诊断：AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病

患者中年女性，急性期病，进展性病程。满足AQP4阴性或未知状态的NMOSD诊断标准：（1）在1次或多次临床发作中至少2项核心临床特征并满足下列全部条件：1）至少1项临床核心特征为急性长节段横贯性脊髓炎；2）空间多发（2个或以上不同的临床核心特征）；3）满足MRI附加条件：①脑MR仅有非特异性白质病变；②急性脊髓炎：长脊髓病变大于3个连续锥体节段；（2）用可靠的方法检测AQP4阴性；（3）排除其他诊断。故定性。

治疗及病程演变过程：患者入院后给予口服甲泼尼龙60mg1次/日抗炎治疗，同时口服环孢素50mg2次/日免疫调节治疗，完善环孢素血药浓度化验。因经济原因未复查胸椎MRI等检查。患者用药后2天肢体无力、麻木及小便费力症状较前明显好转，化验环孢素血药浓度为73ng/ml，尚未达标，故将环孢素加量，改为早75mg晚50mg口服，再次复查血药浓度为ng/ml，达标，考虑到患者此次复发为激素减量过程中，故嘱患者缓慢减量，每周减1片，患者症状好转出院。

讨论

视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisopticalSpectrumDisorders，NMOSD）是一种较为严重的致残性中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘病，它的患病率在全球各地区均比较接近，约为(1～5)/(10万人/年)，可见于各个年龄阶段，以青年居多。这个概念是在年，由Wingerchuk等提出[1]包括明确的视神经脊髓炎、单发性或复发性纵向延伸横贯性脊髓炎(LETM)、单发性或复发性视神经炎(0N)、脑干综合征或下丘脑综合征等。

NMOSD发病机制复杂，机体对于AQP4抗体的免疫耐受被认为是该病发生的中心环节。当患者体内AQP4抗体在中枢神经系统血脑屏障通透性增强时，会与AQP4抗原（在星形胶质细胞足突上）相结合，从而会导致AQP4表达下调。补体系统的激活及粒细胞的浸润，最终会造成神经细胞脱髓鞘和神经功能缺损，从而引起相应的临床症状。

对于NMOSD的实验室检查，多数患者急性期CSF白细胞轻度增高，蛋白多明显增高，可大于1g/L；目前认为AQP4-IgG是NMOSD最具特异性的生物学标志物，大多数的NMOSD患者AQP4-IgG为阳性，但仍有10%-25%的NMOSD患者AQP4-IgG为阴性[2]，因此人们一直在探索并寻求新的生物学标记物。近几年中，MOG抗体在NMOSD患者中的作用也越来越受到重视，但其抗体的作用机制尚不清楚。本例患者AQP4-IgG抗体为阴性，但遗憾的是当时未进行MOG抗体的检测。研究表明，由于其相关抗体的差异性，不同抗体的NMOSD患者在临床表现及影像学中存在差异。据相关文献报道，MOG-IgG阳性的NMOSD患者与AQP4-IgG阳性患者相比，发病年龄较轻，临床表型多呈复发性视神经炎(opticneuritis)或复发性纵向延伸横贯性脊髓炎(LETM)，并且MRI显示其脑部病灶较少[3,4]。本例患者AQP4-IgG阴性，条件许可下建议行MOG抗体的检测，进一步寻找其标记物抗体。

在年发表的最新的NMOSD诊断国际共识就根据AQP4-IgG的结果，分为AQP4-IgG阳性的NMOSD和AQP4-IgG阴性的NMOSD[3]。

AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准

1.至少1项核心临床特征

核心临床特征：（1）ON；(2)急性脊髓炎；(3)最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；(4)其他脑干综合征；(5)症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性间脑病变；(6)大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变

2.用可靠的方法检测AQP4-IgG阳性(推荐CBA法)

3.排除其他诊断

AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未知状态的NMOSD诊断标准

1.在1次或多次临床发作中，至少2项核心临床特征并满足下列全部条件：

1)至少1项临床核心特征为ON、急性LETM或延髓最后区综合征

2)空间多发(2个或以上不同的临床核心特征）

3)满足MRI附加条件

2.用可靠的方法检测AQP4-IgG阴性或未检测

3.排除其他诊断

AQP4-IgG阴性或未知状态下的NMOSDMRI附加条件

1.急性ON：需脑MRI有下列之一表现：

1)脑MRI正常或仅有非特异性白质病变

2)视神经长T2信号或T1增强信号1/2视神经长度，或病变累及视交叉

2.急性脊髓炎：长脊髓病变3个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩3个连续椎体节段

3.最后区综合征：延髓背侧/最后区病变

4.急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗体；ON:视神经炎；LETM:长节段横贯性脊髓炎。

随着人们对NMOSD发病机制的不断认识，其治疗方法也有了深入的发展。对于急性期的治疗，主要为减轻症状，缩短疗程为主，主要应用糖皮质激素，可使用大剂量冲击治疗，对于部分激素依赖性的NMOSD患者，一定要注意激素减量过程缓慢，并可与免疫抑制剂同时使用。该患者就是在激素减量时出现复发，症状加重，因此在此减量时需特别注意速度。

另外，对于激素反应差的重症NMOSD患者，可使用血浆置换，一般置换5-7次，可取得一定疗效。再者，大剂量注射丙种球蛋白也是临床上常用的治疗方法，但费用相对昂贵，需要注意有无过敏反应。

对于序贯治疗，主要目的为预防复发。主要为免疫抑制剂，常用的有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等等，服药期间一定主要血细胞情况。该患者既往多次复发，且同时合并环孢素免疫抑制治疗，需定期复查血常规及血药浓度化验，必要时调整药物剂量。

另外，康复治疗对于NMOSD的患者也十分重要，但需要注意不要在大剂量激素使用时过度劳累、负重；由于此病发病快，易反复，恢复周期慢，部分患者容易出现抑郁情绪，顾需进行心理疏导或口服抗抑郁药等等。

总之，随着NMOSD概念的不断更新，相关抗体的深入研究，对于NMOSD的综合治疗有了里程碑式的发展，然而，该病还有许多的未知，例如其MOG抗体能否成为独立的生物标记物尚不得知，需要人们进一步的探索。随着众多候选靶点的发现，越来越多的免疫治疗药物将会不断涌现，从而更好的改善预后，减少复发。

参考文献

1.KanesalingamR,ChiaYK,EowGB,etal.Thespectrumofneuromyelitisoptica.[J].LancetNeurology,,6(9):-15.

2.WatersP.VincentA.Detectionofanti.aquaporin-4antibodiesinneuromye[itisoptica:currentstatusoftheassayslJ].IntMSJ，,15(3):99-.

3.WingerchukDM,BanwellB,BennettJL,etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrumdisorders[J].Neurology,,85(2):-89.

4.RamanathanS,ReddelSW,HendersonA,etal.Antibodiestomyelinoligodendrocyteglycoproteininbilateralandrecurrentopticneuritis[J].NeurologyNeuroimmunologyNeuroinflammation,,1(4):e40.

马医院神经内科

医院神经内科主任医师、教授、医学博士后，北京市住院医师规范化培训神经内科基地主任，北京医学会神经科分会委员，神经免疫性组委员，脑血管病学组委员，北京神经科学会感染与免疫专业委员会常委，中国医学教育协会眩晕专业委员会委员等10余项任职，科研成果8项，发表SCI等论文80余篇。

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